O protagonista é Niko Bellic, um imigrante do leste europeu que veio aos Estados Unidos para perseguir o sonho americano e, influenciado pelo primo Roman, acaba por envolver-se em atividades criminosas. Na verdade, Bellic não é um bandido, e leva uma vida até tranqüila, mas aos poucos, para resolver seus problemas, é obrigado a tomar decisões pouco ortodoxas.

Toda a Big Apple é recriada, com direito a trechos de New Jersey: em "GTA IV", novamente Nova York é Liberty City, enquanto o Brooklyn vira Broker, Manhattan passa a se chamar Algoquin, Queens transforma-se em Dukes, o Bronx torna-se Brohan e New Jersey é rebatizada de Alderney.

Os espaços em branco praticamente desaparecem, dando lugar a uma cidade densa, tanto horizontal quanto verticalmente, no projeto que é seguramente o mais ambicioso da série. Nos PC mais turbinados, o jogo se beneficia da melhor resolução e mais "draw distance", ou seja, pode-se ver locais que estão mais distantes. Com isso, o visual do game está mais detalhado. A edição para computador também tem a funcionalidade de gravar e editar vídeos, além de ter um modo multiplayer mais rico que as versões para consoles.

A máfia aparece por Liberty City, embora sem papéis fundamentais na trama. Já os personagens de versões anteriores ficam de fora. O protagonista utiliza um telefone celular para falar com seus contatos, não ficando limitado apenas a receber ligações. Como se trata de apenas uma cidade, os aviões ficaram de fora, mas, por outro lado, os helicópteros estão garantidos.